根据安全性评价技术报告结果，为进一步保障公众用药安全，国家食品药品监督管理总局决定对新复方大青叶片说明书警示语、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】和特殊人群用药项进行修订。现将有关事项公告如下：
　　一、所有新复方大青叶片生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照新复方大青叶片说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2016年10月28日前报省级食品药品监管部门备案。
　　修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
　　各新复方大青叶片生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好新复方大青叶片使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
　　二、临床医师应当仔细阅读新复方大青叶片说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益／风险分析。
　　三、新复方大青叶片为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读新复方大青叶片说明书的新修订内容。
　　特此公告。
　　附件：新复方大青叶片说明书修订要求

食品药品监管总局
2016年9月22日
 
附件
 
新复方大青叶片说明书修订要求
 
一、警示语应包括：
本品为中西药复方制剂，含化学药品组分对乙酰氨基酚、异戊巴比妥、咖啡因、维生素C，请仔细阅读说明书并在医师指导下用药。严禁用于食品和饲料加工。
二、【不良反应】项应包括：
1．皮肤及其附件：皮疹、瘙痒、多汗、紫癜，口唇及生殖器瘙痒、红肿及溃疡等，有重症药疹的文献报道。
2．消化系统：口干、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀等，有消化道出血及肝生化指标异常的个案报告。
3．精神神经系统：嗜睡、失眠、头晕、头痛、眩晕等。
4．全身性反应：乏力、不适、过敏样反应等，有过敏性休克的个案报告。
5．其他：心悸、胸闷、呼吸困难、水肿等。
6．本品长时间使用可发生药物依赖，停药后可发生停药综合症。
三、【禁忌】项应包括：
1．对本品过敏者禁用，对异戊巴比妥、对乙酰氨基酚、咖啡因过敏者禁用。
2．乙醇中毒、胃溃疡，病毒性肝炎、肝硬化等肝病患者禁用。
3．严重肺功能不全、哮喘史者禁用，肾功能不全者禁用。
4．血卟啉病史、贫血者禁用，血糖未控制的糖尿病患者禁用。
5．抑郁症患者不宜使用。
四、【注意事项】应包括：
1．本品是中西药复方制剂，含化学药品组分对乙酰氨基酚、异戊巴比妥、咖啡因、维生素C及中药组分复方大青叶提取物，尚无充分的临床试验数据证实本复方制剂可以减低或消除其组分的毒性和不良反应，使用时应注意参照对乙酰氨基酚、异戊巴比妥、维生素C药品说明书的用药禁忌及注意事项等。
2．应尽量避免合并使用与含有本品相同或类似组分的其他药品，以避免药物过量或导致毒性协同作用。
3．本品组分异戊巴比妥、对乙酰氨基酚均可能导致引起罕见但致死性的皮肤不良反应。使用含异戊巴比妥制剂的患者中约1%—3%可出现过敏反应，多为皮疹及哮喘，严重者可出现剥脱性皮炎和多形性红斑（或Stevens Johnson综合症），中毒性表皮坏死极为罕见。有报道，极少数患者使用对乙酰氨基酚可能出现致命的严重皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Stevens Johnson综合征（SJS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）。如用药后出现瘙痒、皮疹，尤其出现口腔、眼、外生殖器红斑、糜烂等，应立即停药或遵医嘱。
4．应避免长期或超剂量用药。异戊巴比妥和对乙酰氨基酚可能存在肝毒性协同作用，必要时应注意监测肝功能。
5．长期使用含异戊巴比妥制剂可产生精神或躯体的药物依赖性，停药时需逐渐减量，以免引起戒断症状。
6．高空作业、驾驶员、精细和危险工种作业者慎用。
7．过敏体质者慎用。
8．本品含有对乙酰氨基酚，故应注意：
（1）交叉过敏反应：有报告称因阿司匹林不耐受发生哮喘的患者中，少数（＜5%）服用对乙酰氨基酚后发生轻度支气管痉挛性反应。
（2）避免与其他非甾体抗炎药（NSAIDs）合并使用。
（3）有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿），或血容量不足、脱水病史的患者应慎用。
（4）文献报道肾功能不全患者长期大量使用对乙酰氨基酚可发生血小板减少症及肝脏损害，甚至出现黄疸；可使肾功能损害进一步加重，突然出现少尿、氮质血症等肾功能衰竭的表现。
（5）对诊断的干扰：①血糖测定，应用葡萄糖氧化酶/过氧化酶法测定时可得假性低值，而用己糖激酶/6-磷酸脱氢酶法测定时则无影响。②血清尿酸测定，应用磷钨酸法测定时可得假性高值。③尿5-羟吲哚醋酸（5-HIAA）测定，应用亚硝基萘酚试剂作定性过筛试验时可得假阳性结果，定量试验不受影响。
（6）应注意对乙酰氨基酚的药物相互作用：①长期饮酒或应用其他肝酶诱导剂，尤其是应用巴比妥类或其他抗痉药的患者，长期或超量使用对乙酰氨基酚时，出现肝毒性反应的危险增加；②长期大量与阿司匹林、其他水杨酸盐制剂或其他非甾体类抗炎药合用时（如每年累积用量达到1000克，应用3年以上），可明显增加肾毒性（包括肾乳头坏死、肾及膀胱癌瘤等）的危险；③大量或长期使用对乙酰氨基酚，可减少凝血因子在肝内的合成，增强抗凝药的作用，故抗凝药的用量应根据凝血酶原时间进行调整；④与氯霉素同服，可增强后者的毒性；⑤与抗病毒药齐多夫定合用时，可因互相降低与葡萄糖醛酸的结合作用，使清除率降低、毒性增加，因此应避免同时应用。
9．本品含有异戊巴比妥，故应注意：
（1）交叉过敏反应：对其他巴比妥类药物过敏者，可能对本品过敏。
（2）可能引起情绪变化，以及认知功能障碍。
（3）使用含异戊巴比妥制剂，可出现罕见的巨幼红细胞性贫血和骨软化；长期用药时偶见叶酸缺乏和低钙血症；有出现肝炎和肝功能紊乱的报道。
（4）不宜长期用药，连续使用达14天可出现快速耐药性。
（5）长时间使用可发生药物依赖，停药后易发生停药综合症。
（6）下列情况应慎用：低血压、高血压、贫血、甲状腺功能低下、肾上腺功能减退，心、肝、肾功能损害。
（7）应注意异戊巴比妥的药物相互作用：①异戊巴比妥为肝酶诱导剂，提高药酶活性，不但加速自身代谢，还可加速其他药物代谢。与乙酰氨基酚类合用，会增加肝中毒的危险。如饮酒、全麻药、中枢性抑制药或单胺氧化酶抑制药等与巴比妥类药合用时，可相互增强效能。②与口服抗凝药合用时，可降低后者疗效，应定期测定凝血酶原时间，并据此调整抗凝药的用量。③与口服避孕药合用可降低避孕药的可靠性，与雌激素合用降低雌激素的作用。④与皮质激素、洋地黄类（包括地高辛）、土霉素或三环抗抑郁药合用时，可降低上述药物的作用。⑤与环磷酰胺合用，理论上可增加环磷酰胺烷基化代谢产物，临床意义尚未明确。⑥与奎尼丁合用可增加奎尼丁的代谢，需调整后者用量。⑦与钙离子拮抗剂合用可引起血压下降。⑧与氟哌丁醇合用治疗癫痫，可引起癫痫发作形式改变，需调整用量；与吩噻嗪类和四环类抗抑郁药合用时可降低抽搐阈值，增加抑制作用。⑨与布洛芬类合用，可减少或缩短半衰期而减少作用强度。⑩与其他中枢抑制药合用，应注意药物对中枢的协同抑制作用。
10．本品含有咖啡因，故应注意：
（1）咖啡因偶尔过量服用，可引起恶心、头痛或失眠。长期习惯性过量服用，可出现头痛、紧张、激动和焦虑。
（2）咖啡因过量可导致烦躁不安、惊扰、耳鸣、眼花并出现盲点或闪烁光、肌肉震颤、心率增快、早搏。成人致死量一般为10克，其血药浓度为60—160微克/毫升，尿内出现管型或红细胞，有死于肝昏迷的报道。
（3）长期大量服用咖啡因，可出现药物耐受性，也可导致精神依赖性。
（4）咖啡因能提高血浆内肾素的活性；能使血糖轻微升高。
（5）应注意咖啡因的药物相互作用：①咖啡因大部分经肝代谢，通过肝脏微粒体细胞色素P450的同工酶CYP1A2代谢，可与其他药物和物质发生相互作用，使其代谢清除增强或减弱；②异烟肼和甲丙氨酯能使咖啡因增效，使后者脑组织内浓度提高55%，肝和肾内浓度下降；③口服避孕药可能降低咖啡因的清除率。
11．本品含有维生素C，故应注意：
（1）若长期过量服用维生素C，易引起以下不良反应：①长期服用一日2—3克，可引起停药后坏血病；②长期过量服用，偶可引起尿酸盐、半胱氨酸或草酸盐结石；③大量服用（每日用量1克以上）可引起恶心呕吐、胃痉挛、腹泻、头痛、皮肤红亮、尿频（每日用量600毫克以上时）；④长期过量服用突然停药可能出现坏血病症状。
（2）本品可透过胎盘屏障，可分泌入乳汁。孕妇过量服用时，可诱发新生儿患坏血病。
（3）下列情况应慎用：半胱氨酸尿症、痛风、高草酸盐尿症、草酸盐沉积症、尿酸盐性肾结石、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、血友病、铁粒幼细胞性贫血或地中海贫血、镰形红细胞贫血。
（4）大量服用将干扰以下诊断性试验：①大便隐血；②血清乳酸脱氢酶和血清转氨酶；③尿糖（硫酸铜法）、葡萄糖（氧化酶法）；④尿中草酸盐、尿酸盐和半胱氨酸；⑤血清胆红素；⑥尿pH。
（5）应注意维生素C的药物相互作用：①本品与肝素或华法令联用，可缩短凝血酶原时间；②与左旋多巴合用，可降低左旋多巴的药效；③可破坏食物中维生素B₁₂，与食物中的铜、锌离子络合阻碍其吸收，从而产生维生素B₁₂或铜、锌缺乏症；④与水杨酸类、巴比妥或扑米酮合用，可增加维生素C的排泄；⑤不宜与磺胺类药物合用；⑥长期或过量使用维生素C时，能干扰双硫仑（戒酒硫）对乙醇的作用。
12．严禁用于食品和饲料加工。
五、特殊人群用药应包括：
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】
尚无循证医学证据证明儿童服用本品的安全性、有效性，儿童不推荐使用。
【老年用药】
老年患者用药应减量或遵医嘱。